Wariant receptora interleukiny-4 Q576R w zespole hiper-IgE

Zespół hiper-IgE z nawracającymi infekcjami (Online Mendelian Inheritance in Man nr 243700), zwany także syndromem Jobsa, jest rzadkim zaburzeniem niedoboru odporności, charakteryzującym się nawracającymi ropniami skóry wywołanymi gronkowcami, zapaleniem płuc i podwyższonymi stężeniami IgE w surowicy (> 2000 IU na mililitr) .1,2 Znane zaangażowanie szlaku interleukiny-4 w przełączanie izotypów atopii i IgE3 prowadzi Hershey i in. (Wydanie z 11 grudnia) 4, aby wyszukać mutacje w podjednostce . receptora interleukiny-4. Wszyscy trzej pacjenci z zespołem hiper-IgE byli heterozygotyczni pod względem allelu dla wariantu receptora interleukiny-4 (Q576R). Mutację Q576R stwierdzono również w 10 procentach alleli receptora interleukiny 4 u zdrowych osób, ale było to znacznie częstsze u pacjentów z ciężką chorobą atopową.
Rysunek 1. Rysunek 1. Analiza polimorfizmu konformacji pojedynczego łańcucha genu receptora interleukiny-4 u 20 niepowiązanych pacjentów z zespołem hiper-IgE i trzema krewnymi badanego 20. Wariant Q576R został wykryty jako pasmo migrujące ponad dwoma produkowanymi pasmami przez allel typu dzikiego.3 Podmiot I-1, który był homozygotyczny pod względem Q576R, ma tylko wariant pasma. Najwyższe zmierzone wartości IgE w surowicy są wskazane poniżej każdej linii. Koła oznaczają żeńskie rodziny, kwadraty męskich członków rodziny, a stały symbol członka rodziny z zespołem hiper-IgE.
Zbadaliśmy częstość Q576R u 25 osób kontrolnych i 20 niespokrewnionych pacjentów z zespołem hiper-IgE, których obserwowano we współpracy z dr. John Gallin i Harry Malech w National Institutes of Health Clinical Center. Q576R wykryto w próbkach DNA za pomocą analizy polimorfizmu konformacji pojedynczej nici (Figura 1) i potwierdzono analizą sekwencji (dane nie pokazane). Tylko 4 z 20 pacjentów z zespołem hiper-IgE miało mutację Q576R (częstość alleli, 10 procent), która nie różniła się istotnie od częstości 12 procent u osób kontrolnych (6 z 25). W przypadku dziewięciu pacjentów badano również członków rodziny. W pięciu rodzinach Q576R nie został wykryty, aw trzech rodzinach nienaruszony rodzic był heterozygotyczny pod względem mutacji, ale nie przekazał tego wariantu allelowi do chorego dziecka. W jednej rodzinie (ryc. 1) zdrowa, nieatopowa matka (podmiot I-1) była homozygotyczna względem Q576R, a jej troje dzieci było heterozygotami pod względem mutacji, ale tylko jedno dziecko (podmiot 20) miało zespół hiper-IgE.
Wszyscy pacjenci w naszej kohorcie mieli podwyższone stężenia IgE w surowicy (Ryc. 1). Jeśli Q576R predysponuje osoby do atopii, jak sugerują Hershey i wsp., Można by oczekiwać, że pacjenci z zespołem hiper-IgE i mutacją Q576R będą mieli wyższe stężenia IgE. Jednak z rysunku jasno wynika, że tak nie było.
Jest możliwe, że inne mutacje w genie receptora interleukiny-4 lub mutacje w pobliskim genie mogą być przyczynowo związane z zespołem hiper-IgE. Aby ocenić, czy zespół jest genetycznie związany z genem receptora interleukiny-4 na chromosomie 16, siedem rodzin z autosomalnym dominującym zespołem hiper-IgE zostało genotypowanych z polimorficznymi markerami otaczającymi locus receptora interleukiny-4 Po przeprowadzeniu wielu analiz przy użyciu programów z pakietu Fastlink, 5 stwierdziliśmy, że gen receptora interleukiny-4 nie jest związany z zespołem hiper-IgE. Na przykład czteropunktowa analiza Linkmap z zamówionymi markerami D16S769, D16S753 i ATA55A11 (dwa zewnętrzne są znane z flankującym genem receptora interleukiny-4) dała maksymalny lod score mniejszy niż -2,5 dla lokalizacji hiper- Zespół IgE między dwoma pierwszymi markerami i mniejszy niż -5,0 dla jego lokalizacji między dwoma drugimi markerami.
Nasze dane zgadzają się z danymi Hershey et al. sugerując, że wariant Q576R występuje u około 10 procent alleli genu receptora interleukiny 4 u osób zdrowych. Jednak nasza analiza dużej kohorty pacjentów z zespołem hiper-IgE nie tylko nie wykazała wzrostu częstości Q576R w porównaniu z tym u zdrowych osób, ale również wykluczyła możliwość powiązania genetycznego między zespołem a interleukiną. 4 locus receptora.
Bodo Grimbacher, MD
Narodowy Instytut Badań nad Genomem Człowieka
Steven M. Holland, MD
Narodowy Instytut Alergologii i Chorób Zakaźnych
Jennifer M. Puck, MD
National Human Genome Research Institute, Bethesda, MD 20892
5 Referencje1. Donabedian H, Gallin JI. Zespół nawracającej infekcji hiperimmunoglobuliną E (Job): przegląd doświadczeń NIH i literatury. Medicine (Baltimore) 1983; 62: 195-208
Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Buckley RH. Zaburzenia układu IgE. W: Stiehm ER, wyd. Zaburzenia immunologiczne u niemowląt i dzieci. 4 ed. Filadelfia: WB Saunders, 1996: 409-22.
Google Scholar
3. Rosenwasser LJ, Klemm DJ, Dresback JK, i in. Promotorowe polimorfizmy w gromadzie genów chromosomu 5 w astmie i atopii. Clin Exp Allergy 1995; 25: Suppl 2: 74-78
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
4. Hershey GKK, Friedrich MF, Esswein LA, Thomas ML, Chatila TA. Związek atopii z mutacją wzmocnienia funkcji w podjednostce . receptora interleukiny-4. N Engl J Med 1997; 337: 1720-1725
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
5. Schaffer AA, Gupta SK, Shriram K, Cottingham RW Jr. Unikanie rekompozycji w analizie sprzężeń. Hum Hered 1994; 44: 225-237
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Odpowiedź
Autorzy odpowiadają:
Do redakcji: Grimbacher i jego współpracownicy przeanalizowali częstość allelu R576 receptora interleukiny-4 u 20 pacjentów z zespołem hiper-IgE i nie stwierdzili zwiększenia częstości występowania tego allelu u pacjentów w porównaniu z tymi u zdrowych osób z grupy kontrolnej. Nasza identyfikacja nieatopowych osobników, którzy są heterozygotyczni, a nawet homozygotyczni pod względem allelu R576 skutecznie wykluczyła to jako przyczynę zespołu hiper-IgE, chociaż jego obecność u wszystkich trzech pacjentów z zespołem, którego badaliśmy, sugerowała wkład tego allelu w patogenezę. zespołu. Dane Grimbachera i in. sugerują, że jest inaczej, i pozostaje jeszcze do ustalenia, czy obecność allelu R576 u wszystkich trzech pacjentów była przypadkowa, czy też odzwierciedlała różnice w charakterystyce pacjentów (np. nasi pacjenci mieli sporadyczne przypadki choroby, a nie formy rodzinne) .
Niepowodzenie Grimbachera i in ustalenie korelacji między poziomami IgE u ich pacjentów a obecnością allelu R576 nie jest zaskakujące. Poziom IgE jest bardzo podwyższony w tym zespole, prawdopodobnie z powodu wyraźnej pierwotnej wady genetycznej, która może ukryć wkład alleli podatności na atopię. Związek alleli IL-4R z atopią został ustalony w innym niedawno przeprowadzonym badaniu1. Udział tych alleli w chorobach atopowych pozostaje przedmiotem trwających badań.
Gurjit K. Khurana Hershey, MD
Szpital Dziecięcy Medical Center, Cincinnati, OH 45229
Talal A. Chatila, MD