poradnie hematologiczne poznań nfz

Traktowanie ABT-737 spowodowało zmniejszenie Bcl-xL, ale jednoczesny wzrost Mcl-1 skompleksowany z Bim (Figura 5, E i F). Podobne wyniki uzyskano dla komórek Colo205 z nadekspresją Bcl-2 (Figura 5E) z jednoczesnym lub bez jednoczesnego hamowania MEK i z komórkami Colo205 hodowanymi w nagich myszach jako guzach podskórnych, następnie traktowano in vivo ABT-737 (Figura 5G). Wyniki te pokazały, że leczenie za pomocą ABT-737 sprzyjało zwiększonemu połączeniu Bim z Mcl-1 przez powodowanie uwalniania Bim z Bcl-2 i Bcl-xL. Hamowanie MEK i ABT-737 są synergizowane w celu zwiększenia przeżywalności myszy z mutantem B-RAF. Następnie zbadaliśmy, czy ABT-737 współpracuje z hamowaniem MEK w leczeniu guzów zmutowanych B-RAF in vivo. Użyliśmy PD0325901, który ma znacznie wyższe powinowactwo do MEK i zwiększoną skuteczność in vivo niż UO126 (22). Jak przewidywano, traktowanie in vitro komórek nowotworowych SkMel-28 lub Colo205 za pomocą 50 nM PD0325901 powodowało silne hamowanie ERK1 / 2, silną indukcję Bim (dodatkowa postać 4) i rozległą apoptozę (dane nie pokazane). U myszy z guzami SkMel-28 po 48 godzinach leczenia in vivo 3 mg / kg PD0325901 lub kombinacją 3 mg / kg PD0325901 i 75 mg / kg ABT-737, silną indukcję Bim obserwowano w guzie komórki (Figura 6A). Myszy z nowotworami traktowano przez 10 dni odpowiednim schematem i nie zaobserwowano znaczącej toksyczności klinicznej, o czym świadczy stabilna waga, prawidłowe zachowanie i analiza hematologiczna, chociaż poziomy płytek krwi początkowo spadły, jak oczekiwano, w grupach ABT-737 (suplement diety). Figura 5 i odnośnik 23). Podawanie PD0325901 myszom z nowotworem SkMel-28 hamowało wzrost guza, powodowało przejściową, częściową regresję nowotworu. określana tutaj jako odpowiedź częściowa (PR), określona przez kurczenie się nowotworu co najmniej 50%, ale mniej niż 100%. u 2 z 10 myszy przez 2 dni, i zapobiegał progresji guza przez około tydzień po zakończeniu leczenia, podczas gdy ABT-737 nie wywierał żadnego wpływu na siebie (Figura 6, B i C). Co godne uwagi, kombinacja PD0325901 i ABT-737 spowodowała głębokie zahamowanie wzrostu nowotworu, z regresją nowotworu (całkowita odpowiedź, tj. 100% redukcja, u myszy biorcy i PR u wszystkich pozostałych 12 myszy) po medianie 7 dni i opóźnienie w progresji guza, które utrzymywało się dłużej niż 9 tygodni po zakończeniu leczenia (mediana przeżywalności, 83 dni dla kombinacji w porównaniu z 45 dni dla samego PD0325901, P <0,0007, wzrost długości życia [ILS], 184% w porównaniu z samym PD0325901; B i C oraz odnośnik 24). ABT-737 i PD0325901 również współpracowały w leczeniu nagich myszy z guzami Colo205 (mediana przeżywalności, 30 dni dla kombinacji w porównaniu z 20 dni dla samego PD0325901, ILS, 150% w porównaniu z samym PD0325901, P <0,005, Suplementowa Figura 6). Ponadto, po osiągnięciu maksymalnej objętości guza (ustalonej zgodnie z wytycznymi dotyczącymi etyki zwierzęcej, patrz Metody), w badaniach ponownego leczenia przy użyciu tego samego schematu 10-d PD0325901. i, co bardziej uderzające, połączenie PD0325901 i ABT-737. ponownie wywołał znaczną regresję guza. Traktowanie 3 mg / kg PD0325901 w myszach obciążonych nowotworem SkMel-28 dało PR w 0 z 2 myszy w porównaniu z PR u 3 z 3 myszy ponownie leczonych PD0325901 plus ABT-737; Myszy obciążone nowotworem Colo205 ponownie leczono PD0325901 poddano PR u z 3 myszy, w porównaniu z PR u 2 z 2 myszy ponownie leczonych PD0325901 plus ABT-737. To odkrycie wskazuje, że nowotwory pozostały podatne na hamowanie docelowe w czasie nawrotu (Suplementalna Figura 7). Nasze wyniki pokazują, że hamowanie MEK i ABT-737 mogą synergizować, aby uzyskać imponującą skuteczność przeciwnowotworową in vivo u myszy z mutantem B-RAF. Figura 6ABT-737 nasila działanie terapeutyczne PD0325901 w leczeniu nagich myszy z mutacją B-RAF z nowotworem. (A) Myszy CBA nu / nu zaszczepiono komórkami nowotworowymi SkMel-28; gdy guzy osiągnęły docelową wielkość 0,3 cm3, myszy traktowano PD0325901 (P, 3 mg / kg masy ciała), ABT-737 (75 mg / kg masy ciała), obydwa leki (A + P) lub nośnik (V ) dziennie przez 2 dni [więcej w: zespół lyncha, csf, barszcz zwyczajny a sosnowskiego różnice ]