Molekularne podstawy oporności na androgeny w rodzinie z jakościową anomalią receptora androgenowego i reagującą na leczenie dużą dawką androgenu.

Zbadaliśmy naturę zmutowanego receptora androgenowego w rodzinie z poważnym defektem wirylizacji związanym z jakościowym defektem funkcji receptora. Gen receptora androgenowego w tej rodzinie zawiera dwie zmiany strukturalne: substytucję pojedynczego nukleotydu w pozycji 2444 w eksonie 5 (adenozyna —- guanozyna), która przekształca tyrozynę 761 w resztę cysteiny i skrócony segment homopolimerowy glutaminy w eksonie 1, który koduje 12 zamiast zwykłych 20-22 glutamin. Rodzinne badanie przeprowadzono z zastosowaniem amplifikacji reakcji łańcuchowej polimerazy w segmencie bogatym w glutaminę i wykazano, że siostra probanda nie przenosi zmutowanego allelu. Wpływ tych dwóch mutacji na funkcję receptora androgenowego badano wprowadzając zmiany, indywidualnie i w połączeniu, do cDNA kodującego normalny ludzki receptor androgenowy i analizując białko receptorowe wytworzone po transfekcji cDNA do komórek eukariotycznych. Obecność reszty cysteiny w pozycji 761 powoduje szybkie dysocjację dihydrotestosteronu z białka receptora. Wyznaczona termolabilność transfekowanego białka receptorowego była jednak możliwa do wykazania tylko po wprowadzeniu cDNA receptora androgenowego zawierającego zarówno częściową delecję segmentu homopolimerowego glutaminy, jak i reszty cysteiny w pozycji 761. Podobnie, zdolność receptora do stymulacji genu reporterowego jest uderzająco zmniejszona tylko wtedy, gdy występują obydwie zmiany, co sugeruje, że skrócony segment homopolimeru glutaminy nasila upośledzenie funkcji receptora spowodowane przez podstawienie tyrozyny do cysteiny.
[patrz też: zespół lyncha, ziarniak pachwinowy, barszcz zwyczajny a sosnowskiego różnice ]