gorączka i biegunka u dwulatka

Odpowiednio, w niniejszym badaniu stwierdziliśmy, że ABT-737 synergizuje z hamowaniem MEK w zabijaniu zmutowanych komórek nowotworowych B-RAF, nawet te, które spontanicznie lub poprzez modyfikację eksperymentalną wyrażają nienormalnie wysokie poziomy Bcl-2 lub niskie poziomy Bim. Wcześniejsza praca (9) wykazała, że inhibitory MEK mogą powodować zatrzymanie wzrostu, chociaż nie jest to znaczna regresja, ksenoprzeszczepionych nowotworów B-RAF u myszy nagich. W tym przypadku stwierdziliśmy, że inhibitor MEK PD0325901 synergizuje z ABT-737 in vivo, powodując przedłużoną regresję guzów zmutowanych B-RAF u myszy nagich. Opóźnienie wzrostu nowotworu osiągnięte przy leczeniu skojarzonym było bardzo znaczące w porównaniu z efektami zaobserwowanymi w samym PD0325901. Warto zauważyć, że te wyniki uzyskano przy niskich dawkach PD0325901, które dawały niewielkie efekty hamujące wzrost, gdy były stosowane samodzielnie. Ponadto nowotwory pozostały podatne na powtórne leczenie PD0325901, a jeszcze bardziej imponująco, ponowne leczenie skojarzeniem PD0325901 i ABT-737 w czasie nawrotu nowotworu, co wskazuje, że rozszerzone schematy leczenia mogą być jeszcze bardziej skuteczne. Inni sugerują, że defosforylacja Bcl-2 ma kluczowe znaczenie dla synergistycznego oddziaływania między hamowaniem MEK a ABT-737 w zabijaniu komórek ostrej białaczki szpikowej (29). Jest to mało prawdopodobne w komórkach Colo205, ponieważ eksprymują tylko bardzo niskie poziomy Bcl-2 (Figura 4C). Zamiast tego wierzymy, że ABT-737 uwalnia Bim (indukowany przez hamowanie MEK) i być może inne białka tylko BH3 z Bcl-2 i Bcl-xL, umożliwiając w ten sposób skuteczną neutralizację wszystkich zapalnych członków rodziny Bcl-2, w tym Mcl-1 i potencjalnie A1 w komórkach nowotworowych. Łącznie, badania z komórkami nowotworowymi uzależnionymi od 3 różnych onkogennych kinaz. BCR-ABL (11), zmutowany EGF-R (12. 14), a teraz zmutowany B-RAF. wykazać, że ich zabijanie przez specyficzne inhibitory kinazy wymaga regulacji w górę i defosforylacji Bim. Krytyczny wspólny element działania tych leków. imatinib, gefitynib, erlotynib i inhibitory MEK. to hamowanie ERK1 / 2, o którym wiadomo, że reguluje aktywność proapoptotyczną i poziom Bim (17). Jednak nie jest jasne, dlaczego hamowanie MEK, a w konsekwencji ERK1 / 2, nie jest tak silne w zabijaniu komórek z mutacjami RAS. Może być tak, że onkogenne RAS wywiera funkcje sprzyjające powodzeniu oprócz supresji Bim, w której pośredniczy ERK1 / 2, które muszą być antagonizowane w celu osiągnięcia skutecznego zabijania komórek nowotworowych. Powszechnie wiadomo, że Ras jest zdolny do aktywowania wielu celów komórkowych, takich jak PI3K, Ras GDS i Tiam-1 (przegląd w pozycji 30), z których niektóre mają ustalone role w kierowaniu do nowotworzenia i zapobieganiu apoptozie. Być może najbardziej oczywistym kandydatem jest PI3K, o którym wiadomo, że aktywuje drogę prosowów AKT (31), dostarczając prostego wyjaśnienia dla dodatkowej korzyści prosów Ras. Podsumowując, nasze wyniki wskazują, że Bim jest niezbędny do indukowanego przez MEK hamowania indukowanego przez MEK nowotworów z mutacją B-RAF oraz, że dodanie ABT-737 może pokonać oporność komórek nowotworowych na inhibitory MEK związane z niskim poziomem Bim lub wysokim poziomem Bcl- 2. Te dane in vivo sugerują, że kombinacja inhibitora MEK i mimetyku BH3 może być nowym, potężnym podejściem w klinice do leczenia pacjentów z nowotworami niosącymi mutacje B-RAF, takimi jak czerniaki, które są zwykle głęboko oporne na terapię przeciwnowotworową (32). ). Metody Linie komórkowe, konstrukty ekspresyjne i transfekcja komórek. Colo205 i HT-29 są liniami komórkowymi pochodzącymi z nowotworu jelita grubego; PC3 to linia komórkowa raka prostaty; MCF-7 jest linią raka piersi; Ramos, Raji i SU-DH-L4 są liniami komórkowymi chłoniaka; H1650 jest linią komórkową innego niż drobnokomórkowego raka płuc; SkMel-28, MM200-1, A375, G361, UACC62, SkMel-31 i Mel-RMU to wszystkie linie komórek czerniaka
[więcej w: złamanie collesa, ziarnica złośliwa i chłoniaki nieziarnicze, ziarniak pachwinowy ]