Cechy kliniczne związane z mutacjami w genie chromosomu 1 z otwartym łukiem (GLC1A) ad 5

Fakt, że były to jedyne zmiany sekwencji GLC1A w tych rodzinach, dowodzi, że są one związane z jaskrą otwartego kąta. Przeciwnie, 10 z 16 mutacji, które zidentyfikowaliśmy jako prawdopodobne mutacje wywołujące chorobę, znaleziono tylko u jednego członka rodziny. Wsparcie dla patogenności tych mutacji jest ograniczone do faktu, że zmieniają one przewidywaną sekwencję aminokwasową produktu genu GLC1A i nie zostały znalezione u zdrowych osobników. Jedna lub więcej z tych zmian może okazać się rzadkimi polimorfizmami, które nie powodują choroby. Chociaż w tym czasie nie można w sposób niezależny ustalić patogenności każdego wariantu rzadkiej sekwencji, należy zidentyfikować zmiany sekwencji, które zgodnie z przewidywaniami będą powodować niekonserwatywne substytucje aminokwasów w 29 z 716 probantów z jaskrą (4,1 procent), w porównaniu z 5 z 596 kontroli pacjenci (0,8 procent), dostarcza dodatkowych dowodów na to, że GLC1A jest genem wywołującym jaskrę. Ponieważ pierwotna jaskra z otwartym kątem przesączania jest powszechnym, genetycznie heterogennym zaburzeniem, spodziewaliśmy się zidentyfikować niektóre rodziny, w których niektórzy dotknięci członkowie nie mieli mutacji GLC1A obecnej w probandzie. Zidentyfikowaliśmy 8 takich osób (fenokopie) w sumie 96 dotkniętych krewnych probantów. Zidentyfikowaliśmy także niektórych ludzi, którzy mają mutacje, o których sądzi się, że są związani z chorobą, ale u których jaskra jeszcze się nie rozwinęła (niespokrewnienie). W odniesieniu do mutacji Gly364Val, Gln368STOP, Thr377Met, Tyr437His i Ile477Asn uważamy, że badano wystarczającą liczbę pacjentów, aby wskazać, że penetracja jest wystarczająco wysoka, aby stwierdzić, że transport tych mutacji powoduje znaczne ryzyko jaskry. Badanie przesiewowe pod kątem mutacji, w przypadku których istnieją silne dowody patogenności i wysokiego stopnia penetracji, może być przydatne w diagnostyce przedobjawowej.
Odkryliśmy szeroki zakres ekspresji różnych mutacji GLC1A, a także przewidywalne korelacje między genotypem a fenotypem. Mutacje Tyr437His i Ile477Asn są związane z postacią jaskry, dla której średnia wieku w chwili rozpoznania jest prawie czterdzieści lat wcześniejsza niż mutacja Gln368STOP, a ciśnienie wewnątrzgałkowe jest znacznie wyższe. Obserwacje te sugerują, że przynajmniej niektóre mutacje GLC1A działają poprzez dominujący negatywny mechanizm, a nie prostą haploinoufficiency; to znaczy, jeśli wszystkie mutacje wywierają działanie przez zwykłe zmniejszenie ilości normalnego produktu genu GLC1A o połowę (haploinsufficiency), nie można oczekiwać zaobserwowania statystycznie istotnych różnic klinicznych między pacjentami z różnymi mutacjami. W przeciwieństwie do tego, jeśli zmutowany produkt genowy aktywnie uczestniczy w rozwoju choroby (dominujący negatywny mechanizm), można by oczekiwać zaobserwowania istotnych różnic między grupami pacjentów z różnymi mutacjami, jak to zrobiliśmy z sześcioma mutacjami wymienionymi w Tabeli 4.
U dwóch niepowiązanych pacjentów z jaskrą – jedną z mutacją Tyr437His i jedną z mutacją Thr377Met – wystąpiła dramatyczna asymetria choroby: jedno oko było poważnie uszkodzone, natomiast drugie oko pozostało prawie normalne. To odkrycie sugeruje, że czynniki inne niż gen GLC1A mogą modyfikować fenotyp choroby.
Mechanizm, dzięki któremu mutacje w genie GLC1A powodują zwiększone ciśnienie śródgałkowe i uszkodzenie nerwu wzrokowego nie jest znany
[patrz też: noni, diklofenak, bikalutamid ]
[patrz też: olx włodawa, zespół tietza, ziarnica zlosliwa ]